DIVALPROATO DE SÓDIO

DEPAKOTE

Doses orais equivalentes dos produtos Divalproato de Sódio e Ácido Valpróico liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Devido ao revestimento entérico do Divalproato de Sódio, a absorção é retardada em uma hora após a administração oral. 

O revestimento entérico do Divalproato de Sódio pode reduzir a incidência do efeito irritativo gastrintestinal do valproato, quando comparado ao Acido Valpróico cápsulas.

Populações especiaisNeonatos - crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos.

Crianças - pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) têm depurações 50% mais altas em relação aos adultos, demonstrados no peso (isto é, ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos - pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) têm uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparados com adultos jovens; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Doenças hepáticas - doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Doença hepática está também associada com decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações de valproato não ligado (aumento de 2 a 2,6 vezes).

Correspondentemente, a monitorização de concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas em pacientes com doenças hepática e as concentrações totais podem estar normais.

Doenças renais - uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado tem sido relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 10 ml/minuto); no entanto, a hemodiálise tipicamente reduz concentrações em torno de 20%. Ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal. A ligação protéica nestes pacientes está substancialmente reduzida; então a monitoração das concentrações totais pode ser enganosa.

ManiaEm estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes foram dosados para resposta clínica com concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/ml.

Indicações
Divalproato de Sódio está indicado para o tratamento de episódios de mania associados com desordens bipolares. Um episódio de mania é um período distinto de anormalidade de humor persistentemente elevado, expansivo, ou de humor irritável. 

Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade.

Contra-indicaçõesDivalproato de Sódio não deve ser administrado a pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. Divalproato de Sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta medicação.

Precauções e AdvertênciasInsuficiência hepática resultando em fatalidade tem ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico e seus derivados. Estes incidentes usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade séria ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos.

Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para o aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e a intervalos freqüentes após iniciada, especialmente durante os primeiros seis meses.

Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva severa associada a retardos mentais e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. 

A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com as condições anteriormente mencionadas.

Uso durante a gravidez e lactaçãoHá múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicações anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito à trimetadiona, parametadiona, difenil-hidantoína e fenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outras medicações anticonvulsivantes. 

Portanto, medicações anticonvulsivantes só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises.

Segundo informações da literatura médica, Divalproato de Sódio e seus sais podem produzir efeitos teratogênicos no concepto de mulheres que recebam esta medicação durante a gestação.

Como para toda medicação anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos contra os benefícios proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o concepto.

Uso na amamentaçãoPelo fato do valproato ser eliminado pelo leite materno e devido à inexistência de dados conclusivos sobre a ação do medicamento em recém-nascidos, não se recomenda o aleitamento materno por pacientes sob tratamento com esta medicação.

Interações MedicamentosasÁlcool - O Divalproato de Sódio pode potencializar a atividade depressora do álcool sobre o SNC.

Aspirina - A fração livre de valproato aumenta quatro vezes a aspirina comparada com o valproato, administrado como monoterapia.

Carbamazepina - Níveis séricos de CBZ diminuem 17%.

Clonazepam - O uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises.

Etossuximida - A administração de uma dose única de etossuximida 500 mg com Divalproato de Sódio (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sãos, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia.

Felbamato - Um decréscimo na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

Lamotrigina - A meia-vida de eliminação da lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com Divalproato de Sódio, portanto a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos.

Lítio - A co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sãos do masculino não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

Fenobarbital - Existem evidências de que o ácido valpróico pode causar decréscimo na depuração não renal do fenobarbital (50% de aumento na meia-vida e 30% de decréscimo na depuração do , plasma). Foi também relatado que a combinação dessas duas medicações pode produzir depressão do SNC, sem elevações significativas dos níveis plasmáticos de barbiturato ou de valproato.

Este fenômeno pode resultar em uma severa depressão do SNC. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam terapêutica barbitúrica concomitante, em relação à toxicidade neurológica e a níveis séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuir as doses administradas.

Fenitoína - O Divalproato de Sódio desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sãos, foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína.

A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentou 30% na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona - É metabolizada em barbiturato e portanto os mesmos cuidados deverão aqui ser observados como os adotado para o fenobarbital.

Varfarina - Em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração de Varfarina não ligada até 32,6%. A relevância terapêutica deste fato é desconhecida. Testes para monitoração de coagulação deverão ser realizados, se a terapia com Divalproato de Sódio for instituída em pacientes tomando anticoagulantes.

Reações AdversasA incidência dos eventos emergentes foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de Divalproato de Sódio controlados com placebo, em mania associada a desordem bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram sérios o suficiente para o tratamento ser interrompido. 

Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11 % dos pacientes respectivamente, descontinuaram o tratamento devido à terapia.

Os seguintes efeitos colaterais tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo: náuseas, sonolência, tontura, vômitos, astenia, lesões acidentais, dor abdominal, dispnéia e erupção cutânea. Os efeitos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maior que 1%, porém não mais do que 5% em 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados.

Gerais - Dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço.
Cardiovasculares - hipertensão, hipotensão, palpitação, hipotensão postural, taquicardia, anomalias vasculares, vasodilatação.

Digestivas - Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastrenterite, glossite e abscesso periodontal.

Hemáticas e linfáticas - Equimoses.

Desordens metabólicas e nutricionais - Edema e edema periférico.

Músculo-esqueléticas - Artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.

SNC - Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia, reação catatônica, confusão, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insõnia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamento e vertigens.

Respiratórias - Dispnéia e rinite.

Pele e anexos - Alopecia, lupus eritematoso discóide, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.

Sentidos - Visão anormal, ambliopia conjuntivite, surdez, olhos ressecados, alterações auditivas, dor nos olhos, dor de ouvido e zumbidos.

Urogenitais - Dismenorréia, disúria e incontinência urinária.

Posologia e AdministraçãoOs comprimidos de Divalproato de Sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados. A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. 

A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produz o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração plasmática desejada.

UM POUCO DA MINHA VIDA.

BJS

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